1掌跖角化症简介
掌跖角化病（palmoplantarkeratodermas，PPK）又称掌跖角皮症，由一组表现为掌跖部位表皮过度增厚的遗传性和获得性疾病组成。本节讨论遗传性掌跖角化症，包含以掌跖角化症为主要临床表现的多种不同类型及亚型疾病。
2遗传性掌跖角化症分类临床表现和遗传模式
根据疾病临床表现，主要分为三类：弥漫性掌跖角化症（diffusePPK，DPPK）、点状掌跖角化病（punctatePPK，PPPK）和局限性掌跖角化病（focalPPK，FPPK）；根据组织病理的差异可以分为表皮松解型掌跖角化症（nonepidermolyticPPK，NEPPK）和非表皮松解型掌跖角化症（epidermolyticPPK，EPPK）。
2.1弥漫性表皮松解型掌跖角化症（diffuseepidermolyticPPK，DEPPK）
DEPPK［OMIM］属常染色体显性遗传性皮肤病，皮损表现掌跖表面淡黄色边缘清晰的弥漫性角质性斑块，周围绕有红斑，可超出掌跖，分布于手、足背及指（趾）甲，角化严重者导致皮肤凹凸不平、疣状突起和虫噬状凹陷，常见多汗和疼痛性裂隙，终生不退。
Reis等将易感位点定位在17q11-q23区域，其中KRT9基因被认为是最可能的致病基因［1］，目前国际不同人群中已报道50余篇表皮松解型掌跖角化症KRT9致病基因的20多种突变位点。HatsellSJ等在3个苏格兰轻度DEPPK家系中发现KRT1也是该病致病基因［2］，随后在其他研究中得到证实［3，4］。
2.2弥漫性非表皮松解型掌跖角化症（diffusenonepidermolyticPPK，DNEPPK）
DNEPPK为常染色体显性遗传，由Thost和Unna首次报道［5，6］，可发生于出生后前几个月，表现为整个跖部高度增厚角，随后出现在掌部，皮损边界清楚。DNEPPK和DEPPK皮损临床难以区分，但其组织病理表现为角化过度，未出现表皮松解病例改变。
Kimonis等将连锁区域定位在12q11-q13区域，并发现KRT1基因错义突变K73I与疾病共分离［7］。年，LiuXP等在中国家系中发现KRT1基因新的突变位点LP［8］。并命名为Bothnia型PPK也是一种DNEPPK，临床表现为受累区域在接触水后的白色海绵样外观。Lind等将该病定位于染色体12q11-q13［9］。Blaydon等发现AQP5基因是Bothnia型PPK的致病基因［10］。
2.3MaldeMeleda
MaldeMeleda最早报道于克罗地亚姆列特岛患者，在婴儿期出现掌跖红斑，随后出现角化过度，蜡黄色的角化过度斑块覆盖整个手掌和足跖，可扩展至手足背侧，以及膝、肘部位。MaldeMeleda为常染色体隐性遗传，Fischer等发现8qter区域与该病强连锁［11］。精细定位发现SLURP1是该病致病基因［12］。
2.4长岛型掌跖角化症（Nagashima-TypePPK）
长岛型掌跖角化症属于常染色体隐性非综合征弥漫型遗传性皮肤病，有多个日本病例的报道［13-15］。临床表现为境界清楚的弥漫性红斑性角化过度，延伸至手足背侧及跟腱区，掌跖部位多汗常见，该病在中国和日本发生率高。据Kubo等估计，中国人群患病率为3.1/［16］。
年外显子组测序发现该病与SERPINB7纯合或复杂杂合突变有关，所有患者至少携带一个RX无义突变，该变异可能为亚洲长岛型掌跖角化症创始者突变［16］。Yin等年的研究同样发现了SERPINB7基因突变［17］。
2.5条纹状掌跖角化病（striatePPK）
条纹状掌跖角化症表现为手掌及所有手指的向高度角化皮损，伴有足跖部位受压部位局限性角化斑块。根据疾病分子缺陷，可分为3个亚型［18］。均为常染色体显性遗传模式。其中Ⅰ型由DSG1的单等位基因突变所致，皮损在经常受压部位更显著。Ⅱ型由DSP单等位基因突变所致，除条纹状掌跖角化表现，还可出现裂隙。Ⅲ型由KRT1基因突变所致，受累个体在幼儿期出现掌部条纹状角化，足跖更多表现为弥散性改变。
2.6点状掌跖角化症（punctatePPK）
点状掌跖角化症为常染色体显性遗传。根据临床改变和遗传发病机制分为3型。Ⅰ型点状掌跖角化症也称为Buschke-Fisher-Brauer型点状掌跖角化症，为一种罕见的常染色体显性遗传性皮肤病，可发生于任何年龄，青春期多见。表现为手和足跖部位多个散发分布、皮色或黄色的角化丘疹，圆形或卵圆形，也可片状或线状排列，去除丘疹后，可出现火山口样凹陷。有报道与鳞状细胞癌等恶性肿瘤相关［19］。
根据遗传学致病基因不同，Ⅰ型点状掌跖角化症又分为ⅠA和ⅠB型。Martinez-Mir等发现ⅠA型与15q22-24连锁［20］，在中国人群中，Gao等将该病定位于15q22.2-15q22.31区域［21］。全外显子组测序发现AAGAB基因是该病的致病基因［19，22］。中国家系的外显子组测序同样证明AAGAB是ⅠA型点状掌跖角化症致病基因［23］。
ⅠB型点状掌跖角化症在中国人群中被发现，年，Zhang等发现其与染色体8q区域强连锁，并进一步将区域缩小到8q24.13-q24.21［24］。在上述4代家系中开展全外显子组测序，发现COL14A1基因为该型点状掌跖角化症的致病基因［25］。
年Brown首次报道了Ⅱ型点状掌跖角化症，Schiff等描述点状掌跖角化症家系中多名成员掌跖皮损，青春期或其前后变明显，男性成员表现面部皮脂腺发育不良，角化皮损呈湿疣或棘刺状［26］。随后出现该型掌跖角化症的数篇报道，遗传学发病机制尚未可知。Ⅲ型点状掌跖角化症也称为肢端角化类弹力纤维病，临床主要累及掌跖，表现为黄色结节，表面高度角化，而病情严重的患者也可累及手足背部，发病机制尚不明确［27］。
2.7残毁性掌跖角化症（mutilatingPPK）
残毁性掌跖角化症可见于Olmsted综合征、X连锁Olmsted综合征以及Vohwinkel综合征和变异型Vohwinkel综合征。
Olmsted综合征也称为残毁性掌跖角化症伴腔口周围角化斑块，为一种罕见的常染色体显性遗传性性疾病，表现为残毁性掌跖角化症、腔口周围角化斑块及皮损的严重瘙痒，角化区域可出现感染及鳞状细胞癌，指压缩可进展为手指及足趾的自断离。该病属于常染色体显性遗传性疾病。Lin等发现患者存在TRV3基因GS杂合突变，而其父母均未携带，在中国另外5个患者中研究揭示3个GS、1个GC和1个W突变，均为denovo突变［28］。X连锁Olmsted综合征为一种罕见的X连锁隐性遗传病，表现为腔口周围斑块和双侧掌跖角皮病。伊朗家系的研究发现女性均未患病，而家系中叔侄表现为Olmsted综合征，该家系外显子组测序发现Xp22区域MBTPS2基因为X连锁Olmsted综合征致病基因。
Vohwinkel综合征由德国学者Vohwinkel于年首先报道，表现为掌跖角化、指（趾）缩窄带以及听力丧失，属于常染色体遗传性疾病，与GJB2基因错义突变有关［13］。而变异型Vohwinkel综合征，不伴有耳聋，但是出现鱼鳞病皮损，该病为常染色体显性遗传，定位于染色体1q21的表皮分化复合物区域，由兜甲蛋白基因LOR杂合性突变所致［14］。
3遗传性掌跖角化症的诊断与鉴别诊断
患者的临床表现包括掌跖角化的分布，是否累及甲、毛发、牙齿及其他器官系统的受累情况。患者的家族史有助于确定其遗传模式，结合组织病理学改变（如角化过度伴或不伴有表皮松解、角质层核保留、角质形成细胞不粘连）等表现可以对患者进行诊断。分子遗传学检测可以对该病进行精确诊断。不同类别的掌跖角化症及合并掌跖角化的其他遗传性疾病的鉴别，并需要与其他掌跖部位病变的疾病相鉴别，包括慢性手足皮炎、皮肤淋巴瘤、药物诱导的掌跖角化症、扁平苔藓、副肿瘤性角化等。
4掌跖角化症的遗传咨询
掌跖角化症仅根据皮损表现难以正确判断，需要结合分子遗传学检测进行遗传咨询。首先详细询问先证者的家族成员患病情况，绘制家系图谱，推测疾病的可能遗传模式，收取患者及家系成员外周血，提取DNA，对可能致病基因进行测序，确定其中符合孟德尔遗传模式与疾病共分离的致病基因位点。在已知致病基因无突变时，考虑高通量外显子组测序分析。产前诊断可通过羊膜穿刺术或绒毛膜取样技术，获取胎儿基因组DNA，进行基因分型或直接测序，确定胎儿是否携带致病突变，这两种取样技术具有侵入性，可能导致胎儿流产。植入前遗传诊断（PGD）可在体外受精后进行胚胎的遗传学检查，但是相对技术复杂且价格高昂。
5干预措施
遗传性掌跖角化症一般终生受累，需注意避免外伤，告知手掌压力增加的职业以及站立活动等可导致疾病加重，轻症患者使用角质松解剂和润肤剂，包括0.1％~0.5％维A酸霜、15％水杨酸软膏、20％尿素霜。重症患者可系统使用维A酸类药物。合理使用抗生素及抗真菌药物治疗细菌和真菌感染，定制用鞋，减少机械压力导致日常活动的痛苦；残毁型掌跖角化症可致残，必要时需外科手术治疗。
来源：今日遗传咨询
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